文献解读，谷胱甘肽及其依赖酶：从生物化学到老年病学

三肽谷胱甘肽(GSH)，即γ- l-谷氨酰- l-半胱氨酰-甘氨酸，是一种普遍存在的低分子量巯基亲核剂和最重要的还原剂，代表了大多数需氧生物的中心氧化还原剂。谷胱甘肽还具有重要的功能，包括抗氧化保护、解毒、氧化还原稳态、细胞信号传导、铁代谢/稳态、DNA合成、基因表达、半胱氨酸/蛋白质代谢以及细胞增殖/分化或死亡(包括凋亡和铁死亡)。

GSH的各种功能与GSH依赖性酶协同发挥作用。事实上，虽然谷胱甘肽具有直接的清除抗氧化作用，但其抗氧化功能主要是通过谷胱甘肽过氧化物酶催化的反应来还原去除H2O2、有机过氧化物(如脂质氢过氧化物)和过氧亚硝酸盐;这种抗氧化活性还有助于过氧化物还原蛋白，酶进一步参与氧化还原信号传导和分子伴侣活性。此外，GSH的解毒功能基本上是与谷胱甘肽转移酶一起发挥的，而谷胱甘肽转移酶也具有抗氧化特性。GSH在细胞质中由atp依赖的谷氨酸半胱氨酸连接酶(GCL)和谷胱甘肽合成酶合成，前者催化半胱氨酸与谷氨酸连接形成γ-谷氨酰半胱氨酸(γ-GC)，后者将甘氨酸添加到γ-GC中形成GSH;GCL对GSH的合成具有限速作用，其前体氨基酸半胱氨酸也具有限速作用，可作为n -乙酰半胱氨酸(NAC)的补充，后者是一种可用于治疗的化合物。谷胱甘肽输出细胞后，被膜锚定外膜酶γ-谷氨酰转移酶降解，这一过程作为谷胱甘肽的合成和输出发生在γ-谷氨酰循环中。谷胱甘肽也通过γ-谷氨酰环转移酶的胞质酶ChaC家族发生胞内降解。谷胱甘肽的合成和降解、输出、转运到细胞器、用于多种重要功能以及通过谷胱甘肽还原酶从谷胱甘肽二硫中再生，都与谷胱甘肽的稳态和代谢有关。

值得注意的是，GSH水平在衰老过程中下降，这种变化通常与GSH生物合成受损和导致细胞功能障碍有关。然而，有证据表明，在身心健康状况良好的老年人中，GSH水平升高，提示GSH升高可能是健康寿命和寿命延长的标志，甚至是致病因素。谷胱甘肽水平在衰老中的意义也被认为与治疗的可能性和补充策略有关，基于各种化合物的使用，包括nac -甘氨酸，旨在增加谷胱甘肽和相关的防御，以改善人类的健康状况和对抗衰老过程。

多年来，已经形成了许多理论来解释衰老和衰老相关疾病的分子机制。其中一个备受关注的理论是所谓的衰老自由基理论，该理论认为衰老和相关的退行性疾病是由于不加选择的有害的自由基攻击细胞成分而导致的细胞氧化损伤的积累。经过多年的研究，人们认识到自由基，特别是活性氧(ROS)、抗氧化剂和氧化应激在衰老的病理生理过程中发挥着复杂的作用。特别是，一定程度的ROS生成，尤其是在轻度氧化应激的线粒体水平，可能会诱导内源性防御机制，增加抗压能力、恢复力和寿命，这一过程被称为“线粒体兴奋效应”，是更广泛术语“兴奋效应”的延伸。如果细胞能够应对相对温和的ROS活性引起的应激，则可能发生无损伤的适应甚至增强；然而，如果细胞及其抗氧化能力被大量和长期的活性氧作用所淹没，那么就会发生氧化应激和损伤、细胞功能障碍和病理状态，包括衰老及其退行性疾病。这一病况已被命名为氧化应激，在这种情况下，过氧化氢(H2O2)，主要由线粒体和NADPH氧化酶(NOXs)产生，不仅可以作为破坏性的ROS，而且特别是作为关键的信号转导剂。

事实上，在生理低浓度的H2O2，即在低纳摩尔范围(1-100 nM)，诱导氧化还原敏感的蛋白质半胱氨酸巯基(P-SH)以反应性硫酯形式存在的一级氧化，导致蛋白质磺酸(P-SOH)形成，并作为一种可逆的信号转导机制;这种生理功能被命名为氧化正应激。然而，超生理高浓度的H2O2 (> 100 nM)进一步氧化P-SOH为亚胺基(P-SO2H)和不可修复的磺酸基(P-SO3H)物质，以及蛋白质以外的其他生物分子，包括脂质和DNA，从而诱导氧化损伤、氧化应激和病理。因此，氧化和抗氧化力量之间的平衡，即细胞氧化还原平衡和氧化还原稳态，允许适当的氧化还原信号而没有氧化应激，对细胞功能和完整性至关重要，它的改变有利于衰老过程;具体而言，细胞氧化还原状态的促氧化转移与氧化还原信号中断相关。此外，氧化诱导的脂质过氧化产物，如脂质过氧化氢(LOOHs)分解产生的反应性醛4-羟基-2-壬烯醛(4-HNE)，有助于衰老。除了发挥细胞毒性作用，4-HNE可能作为信号分子参与调节应激敏感的转录因子，也受H2O2调节，包括核因子e2相关因子2 (Nrf2)，激活蛋白1 (AP-1)和核因子-κB (NF-κB)。一般来说，低浓度的4-HNE促进细胞增殖和有益的激素反应，而在较高浓度的氧化负荷下，细胞损伤或死亡包括凋亡和衰老过程。在这种情况下，4-HNE负荷随着年龄的增长而发生，而4-HNE和4-HNE-蛋白质加合物水平的降低与寿命的增加相关。此外，脂质过氧化反应醛解毒作用的改变已被报道为衰老的潜在机制；同时发现在老年人类动脉组织中，脂质过氧化反应性醛(如4-HNE)的解毒和脂质过氧化物负荷受损。

谷胱甘肽(GSH)参与细胞氧化还原平衡和氧化还原稳态/信号传导，与谷胱甘肽依赖的酶一起控制特殊的促氧化物质(特别是H2O2和LOOHs)以及反应性醛(如4-HNE)的水平和作用;因此，谷胱甘肽在衰老和衰老相关疾病的病理生理过程中发挥重要作用。